来源：雪球App，作者： 十串金针菇，（https://xueqiu.com/1854685398/260214681）
依沃西单抗（AK112）肺癌适应症的临床进展更新
一、 依沃西单抗临床研究覆盖NSCLC全部人群
从AK112的临床布局来看，基本上覆盖了NSCLC的所有适应症。其中目前推动最快的分别是一线治疗驱动基因阴性的鳞状NSCLC、二线治疗EGFR耐药的NSCLC和一线治疗PD-L1阳性的NSCLC这三个适应症。
二、 目前全球范围内已启动/正在开展4项关键注册性III期临床试验
1. AK112-303研究（中国）
2023年8月29号，康方公布了AK112-303研究已经完成了患者入组。因为该临床以PFS为终点，而PFS的数据成熟大约需要半年多一点（K药KEYNOTE-42试验的PFS为5.5月）。因此，我们可以推测，24年上半年就可以看到AK112-303研究的临床数据。24年底或25年初有望被CDE批准上市。
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2. HARMONi（全球）/AK112-301研究（中国）
中国市场方面，康方负责AK112-301研究中国患者的入组工作，并且临床数据已经成熟，但还未公布。EFGR-TKI进展后的nsq-NSCLC是AK112在中国的首个适应症。上市申请已于8月获得CDE受理，并纳入优先审评。按照优先评审最快9个月的时间来看，2024年中或最迟下半年，AK112依沃西单抗就有可能在中国获批上市。
全球市场方面，HARMONi研究将从美国、加拿大、欧洲和中国招募患者。康方生物负责中国患者入组工作，该部分已完成（AK112-301研究）；Summit公司则负责美国、加拿大和欧洲的患者入组工作。2023年5月9日，Summit宣布HARMONi研究已在美国完成首例患者给药。因为Summit仅需要再入组约150名美国或欧洲的患者，因此临床入组速度将相对较快。预计最快2024年初，Summit就可能完成HARMONi研究的全部入组。按照OS和PFS的双终点，数据成熟预计需要1-1.5年，PFS数据读出相对较快，需要约7-10个月（AK112-201研究，cohort2 PFS 8.5个月）。因此2024年年底，预计HARMONi能够有一些数据读出。2025年有望看到Summit提交上市申请。
3. AK112-306研究 (中国)
一线治疗sq-NSCLC的PFS一般在7-8个月，如果AK112+化疗能够将PFS延长到11个月或以上（AK112-201研究cohort1的PFS为11个月），且康方能够在2024年上半年能够完成临床入组的话，则PFS数据读出应该在2025年初，2025年中左右可以申报上市。
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4. HARMONi-3（全球）/AK112-3003研究（中国）
HARMONi-3目前已经完成了在中美的临床注册，预计2023下半年实现首例患者给药，2024上半年完成患者入组。因为需要以OS为临床终点，因此mOS成熟可能需要20个月以上（KEYNOTE-407治疗一线鳞癌的mOS为17.2个月）。因此，2025年初可能会有初步的数据读出，而最终结果需要到2025年下半年。最早2026年可以申报上市。
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三、 各适应症的疗效对比
1. PD-L1表达阳性的NSCLC
目前AK112已有的临床结果来自编号为AK112-202的Ib/II期研究（NCT04900363）。通过剂量递增研究确定II期推荐剂量（RP2D）为20mg/kg Q3W。在64个患者的小样本试验中，AK112的ORR达到68.3%，远超KEYNOTE-042的27.3%。PFS上，AK112的10.1个月较K药的5.4个月提升了约1倍。OS上，AK112还未达到终点，但是24个月的OS率达到了61.2%，因此肯定远超K药的16.4个月，达到24个月以上。安全性方面，三级以上副作用的发生率仅10.6%，最常见的是肺炎（2.1%）。在较高剂量的水平下，AK112的耐受度任然较好。在此项II期研究基础上，康方开展III期临床（AK112-303研究）的成功概率较高。帕博利珠单抗作为PD-L1阳性患者治疗的金标准，如果AK112能在头对头临床试验中将其击败，无疑可以获得巨大的市场认可。
数据来源：
KEYNOTE-042:
网页链接(21)00185-4/fulltext
AK112-202:
网页链接
康方生物2023半年报：
网页链接
2. EGFR-TKI治疗进展的nsq-NSCLC
目前EGFR-TKI的一线治疗方案已经是以奥希替尼为代表的三代抑制剂。AK112-301研究之所以能够被FDA认可，纳入成HARMONi研究的一个部分，可能主要就是因为AK112-301研究入组的基本都是三代EGFR-TKI进展后的患者，这与FDA的要求一致。Summit和康方以这个适应症作为AK112分别在国际和中国的首个适应症，一方面是因为目前EGFR-TKI进展后缺少有效药物，是未满足的临床需求，另一方面是因为AK112在II期临床（AK112-201研究）中展现出了较好的临床数据。
最新的数据显示，AK112-201研究的队列2中位随访时间16.8个月，ORR为68%，DCR为95%，DoR为8.5个月；中位PFS为8.5个月，中位OS尚未达到，12个月OS率约74%。与信迪力单抗+贝伐+化疗的4药联用方案（ORIENT-31研究）相比，AK112-201的ORR提升了约24%，PFS也略微增加。
数据来源：
AK112-201:
网页链接(23)00283-3.pdf
Orient-31:
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3. 联合化疗治疗sq-NSCLC
2020年世界新发肺癌病人数超220万，中国新发病人数超过81万。全球晚期驱动基因阴性sqNSCLC超过52万，中国约20万，PD-(L)1抑制剂联合化疗是目前包括美国和中国在内全球的标准治疗（SOC），但整体上预后仍有提升空间，存在巨大的未被满足的临床需求。AK112-306研究以替雷利珠为对照，瞄准的是国内较大的一线治疗的市场。
在2023年ASCO会议上，康方公布了AK112-201的最新的数据，其中在sq-NSCLC上，ORR达到了67%，略低于替雷利珠的72.5% (RATIONALE-307)，高于帕博利珠单抗的62.2%（KEYNOTE-407）。因为都联用了化疗，因此ORR都较高，差距不明显。而在PFS上，AK112则体现出明显的差异性。2023年ASCO会议上，AK112-201公布的mPFS达到了11个月，这比替雷利珠和帕博利珠又提升了约3个月。基于AK112-201研究的结果，康方启动了AK112-306研究，头对头替雷利珠治疗sq-NSCLC。因为II期研究入组人数相对不算小，因此在III期临床中延续其对PD-1药物的优势应该还是大概率的事件。
AK112-201:
网页链接
RATIONALE-307:
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KEYNOTE-407:
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4. PD-1进展后的NSCLC
PD1(PDL1)单抗治疗失败的非小细胞肺癌中，AK112 与多西他赛联用在小样本研究中（NCT03083808），中位随访时间为21.8个月，ORR为40%，DCR为80%，DoR为12.4个月；中位PFS为7.1个月，中位OS为17.1个月，12个月OS率约65%；而帕博利珠与多西他赛联用的mPFS为5.2个月。因为在一线NSCLC治疗中的优异临床数据，康方目前已经优先推进一线治疗的III期临床了。所以虽然PD-L1进展的适应症获得了突破性疗法，但是临床进度上没有那么优先了。
数据来源：
康方生物2023半年报：
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5. NSCLC新辅助/辅助治疗
2022年3月24日，康方生物宣布AK112联合化疗治疗新辅助/辅助治疗可切除非小细胞肺癌的开放、多中心II期临床研究（NCT05247684）完成首例患者入组。根据2023半年报，该研究已经完成患者入组，暂无数据读出。
6. 联合化疗治疗nsq-NSCLC
在2023年ASCO会议上，康方公布了AK112-201研究队列1的最新数据。在nsq-NSCLC的亚组中，AK112的ORR达到了55%，PFS和OS还未成熟，但是9个月的PFS达到了58.8%，9个月的OS达到81.5%。因此，ORR和PFS上，AK112都优于K药。虽然这只是一个单臂的研究，但是数据上来说还是稍好于K药的，但是优势没有在肺鳞癌上那么明显。在这个适应症上，康方还没有启动相应的III期临床。
数据来源：
AK112-201:
网页链接
KEYNOTE-189:
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四、 安全性
AK112的毒性与PD-1抑制剂相当，显著低于贝伐的毒性。尤其是在鳞状非小细胞肺癌中，肺出血的比例极低，这使得AK112能够安全得用于肺鳞癌中。而贝伐没有被批准用于肺鳞癌。
另外从剂量上，AK112在剂量爬坡中表现优异，最终确定的剂量为20mg/kg Q3W。与此相比，K药的剂量为200mg Q3W。因此，AK112的剂量会达到K药的6倍以上。在此剂量上，AK112的不良反应任然与PD-1抑制剂相当，可见AK112的安全性。
数据来源：
康方生物2022半年报：
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五、 与其他药物的联用
1. AK112+AK104±化疗在晚期NSCLC中的Ib/II期临床研究 (AK112-208）
PD-1和CTLA-4的联合治疗在NSCLC中的临床价值已有证实。抗血管生成治疗可以使肿瘤血管正常化，使肿瘤微环境更加适合免疫治疗。免疫抑制剂联合抗血管生成药物的也成为肿瘤治疗中最热门的联合用药组合之一
2. AK112+AK119±化疗治疗EGFR-TKI治疗进展后的NSCLC中的Ib/II期临床研究
AK119针对CD73腺苷通路的关键节点，其抑制剂对腺苷通路敏感的肿瘤具有广泛的治疗前景，与免疫检查点类药物联用如AK112可以增强肿瘤治疗协同疗效。AK119联合AK112在相关临床前研究中展现了良好的体内药效学活性和安全性，这种独特的联合治疗策略将可能为肿瘤治疗带来新的突破。该研究目前还在患者入组中，尚未有数据读出。
$康方生物(09926)$
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